Studio Randomizzato, in Doppio Cieco, Controllato verso Placebo Condotto con Neratinib (HKI-272) Dopo Trastuzumab in Donne Affette da Cancro della Mammella in Stadio Precoce Caratterizzato da Iper-espressione/Amplificazione di HER-2/neu
Sponsor: Wyeth CRO:Worldwide Clinical Trials srl
Disegno dello studio: studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco controllato versus placebo condotto con neratinib versus placebo dopo il trattamento con trastuzumab in donne affette da cancro della mammella in stadio precoce caratterizzato dalla iper-espressione/amplificazione di erbB-2. Approssimativamente 3850 soggetti saranno randomizzati nel rapporto 1:1 ad 1 dei seguenti 2 bracci di trattamento:
• Neratinib assunto giornalmente per 1 anno
• Placebo assunto giornalmente per 1 anno
Dopo la discontinuazione del trattamento dello studio, i soggetti saranno seguiti per la valutazione della sopravvivenza e/o l’insorgenza di ricaduta della malattia fino ad un massimo di 5 anni dopo la randomizzazione.
La randomizzazione dei soggetti sarà stratificata sulla base dei seguenti fattori: positività di ER e/o PgR versus ER e PgR negativi; status dei linfonodi (0 vs 1-3 vs 4 o più); e trastuzumab assunto in maniera sequenziale versus l’assunzione concomitante con la chemioterapia.
Obiettivo dello studio: L’obiettivo primario di questo studio è quello di confrontare la sopravvivenza libera dalla malattia (DFS) in donne con cancro della mammella ad iper-espressione/amplificazione di erbB-2 in stadio precoce che hanno ricevuto un trattamento con trastuzumab in adiuvante e che ricevono neratinib rispetto alle donne che ricevono placebo. La DFS è definita come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e l’osservazione del primo tra i seguenti eventi di DFS: ricaduta invasiva omo-laterale del tumore mammario, ricaduta invasiva locale/regionale, ricaduta a distanza, decesso dovuto a qualsiasi causa, e tumore della mammella invasivo contro-laterale.
Principali Criteri di Inclusione:
1.I soggetti devono presentare un adenocarcinoma mammario erbB-2 positivo istologicamente confermato mediante una delle seguenti metodiche eseguite localmente:
o Ibridazione in situ fluorescente (FISH) oppure ibridazione in situ con argento (SISH) che dovranno evidenziare un’amplificazione genica (definita come maggiore di2.2), OPPURE
o Ibridazione in situ cromogenica (CISH) che dovrà evidenziare un’amplificazione genica secondo quanto definito dalle istruzioni nel kit del produttore, OPPURE
o Le determinazioni immunoistochimiche (IHC) dovranno evidenziare un grado di colorazione fortemente positivo (ie, 3+ = >30% di cellule tumorali invasive).
2.Lo status ER/PgR del tumore primario dovrà essere noto prima dell’ingresso del soggetto nello studio.
3.E’ necessario che i soggetti abbiano completato un corso di trattamento pregresso con trastuzumab in adiuvante. Per i soggetti che hanno ricevuto trastuzumab per meno di 12 mesi, è necessario che abbiano ricevuto almeno 8 dosi settimanali pregresse di trastuzumab, o almeno 3 dosi precedenti ogni 3 settimane e dovrà essere specificato che il soggetto non è eleggibile per ricevere ulteriormente trastuzumab in adiuvante o che non può riceverlo ulteriormente. E’ necessario che l’ultima dose di trastuzumab sia stata somministrata piu' di 2 settimane e meno di 2 anni prima della randomizzazione.
4.I soggetti devono presentare una diagnosi di carcinoma primario della mammella dallo stadio 1 allo stadio 3c secondo i criteri di classificazione del cancro della mammella della American Joint Committee on Cancer (sesta edizione) e devono soddisfare uno dei seguenti criteri:
oMalattia a linfonodi ascellari positivi OPPURE malattia a linfonodi negativi con un tumore primario caratterizzato da un diametro maggiore pari o superiore a 1.0 cm. (Per chiarire, le cellule tumorali isolate sono considerate pN0 e le micro-metastasi sono considerate pN1.)
oMalattia a linfonodi negativi definita come biopsia di linfonodi sentinella negativa OPPURE assenza di linfonodi positivi tra 6 linfonodi ancillari esaminati in seguito allo svuotamento dei linfonodi ascellari OPPURE status dopo la radioterapia ascellare per la sterilizzazione valutato clinicamente come cN0.
5.Cancro primario della mammella trattato adeguatamente con la chirurgia, definito come mastectomia pregressa OPPURE escissione di nodulo mammario, con evidenti margini di carcinoma invasivo e DCIS. I soggetti con biopsie positive dei linfonodi sentinella dovranno avere uno svuotamento ascellare susseguente per essere eleggibili; per i soggetti con biopsie negative dei linfonodi non sarà richiesto nessun altro intervento chirurgico ascellare ai fini dell’eleggibilità.
6.Soggetti che abbiano completato il trattamento con un regime chemioterapica in neo-adiuvante o in adiuvante contenente un’antraciclina oppure un taxano o qualsiasi regime con ciclofosfamide, metotrexate, and 5-fluorouracile (CMF).
7.Valutazioni cliniche e radiologiche che siano negative per la ricaduta locale o regionale della malattia oppure per la presenza di malattia metastatica al momento dell’ingresso nello studio, compreso:
oScintigrafia ossea; sarà richiesta soltanto se i valori della fosfatasi alcalina (ALP) saranno maggiori o uguali a 2 x limite superiore di normalità (ULN) e/o se sono presenti sintomi di malattia metastatica ossea. Un esame per immagini di conferma sarà richiesto se i risultati della scansioni dovessero essere incerti.
oScansione tomografica computerizzata (CT) o ecografia dell’addome; richiesti soltanto se i valori di aspartato transaminasi (AST)/alanina transaminasi (ALT) o ALP sono maggiori o uguali a 2 x ULN, ad eccezione dei casi per i quali l’aumento sia nella frazione ossea.
o Radiografia del torace.
8. Mammografia bilaterale negativa (o mammografia unilaterale della mammella restante qualora sia stata eseguita una mastectomia unilaterale totale) nei 12 mesi precedenti l’ingresso nello studio. La mammografia non sarà richiesta nei casi di mastectomia bilaterale totale.
9. I soggetti con cancro della mammella bilaterale saranno eleggibili solo se i loro tumori primari sono insorti contemporaneamente (ie, diagnosticati allo stesso tempo [con insorgenza a distanza di 6 mesi l’uno dall’altro]). E’ necessario che uno o entrambi i tumori siano erbB-2 positivi. Uno dei tumori potrà essere negativo.
10. Donne di età superiore a 18 anni.
11. Soggetti con Performance Status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 ad 1.
12. Funzionalità adeguata dei organi definita come:
o Conta Assoluta dei neutrofili (ANC): maggiore o uguali a 1.5 × 109/L (1500/mm3)
o Conta delle piastrine: maggiore o uguali a 100 × 109/L (100,000/mm3)
o Emoglobina: maggiori o uguali a 9.0 g/dL (90 g/L)
o Creatinina sierica: minore o uguali a 1.5 x ULN
o Bilirubina totale: minore o uguali a 1.5 × ULN (nel caso di sindrome nota di Gilbert, sono permessi valori minore di 2 x ULN) o AST e ALT: minore o uguali a 2.5 × ULN o Fosfatasi alcalina: minore o uguali a 2.5 x ULN.
13. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) entro il limite istituzionale di normalità; rilevato mediante acquisizione di immagini multiple del cuore (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO).
14. Test di gravidanza (sierico) della gonadotropina corionica umana beta (β-HCG) negativo per le donne in pre-menopausa in età fertile (quelle che sono biologicamente in grado di intraprendere una gravidanza) e per le donne in menopausa da meno di 12 mesi. Tutti le donne biologicamente in grado di intraprendere una gravidanza dovranno accettare ed impegnarsi ad utilizzare un metodo contraccettivo affidabile a cominciare da 2 settimane prima della somministrazione della prima dose di prodotto sperimentale fino a 28 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di prodotto sperimentale. Un soggetto viene definito come biologicamente in grado di intraprendere una gravidanza se sta utilizzando contraccettivi oppure se il suo partner sessuale è sterile o sta utilizzando contraccettivi.
15. Recupero (ie, al grado 1 o ai valori basali) da tutti gli AE clinicamente significativi correlati a terapie pregresse (con l’esclusione dell’alopecia).
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