Studio di fase II con temozolomide e fotemustina nel glioblastoma recidivo o in progressione dopo trattamento con temozolomideCaratteristiche dello studio:
Studio multicentrico aperto di fase II
Popolazione dello studio:
Pazienti con recidiva o progressione di glioblastoma primario o secondario dopo precedente trattamento chirurgico (anche biopsia), radioterapico e chemioterapico con temozolomide
Background:
L’introduzione di temozolomide nel trattamento di prima linea del glioblastoma ha reso ancora meno chiaro il ruolo di una chemioterapia di seconda linea. Un trattamento monochemioterapico con nitrosurea (lomustina, fotemustina o BCNU) viene tuttavia comunemente utilizzato. L’associazione di un alchilante (come temozolomide) con una nitrosurea (come fotemustina) potrebbe essere sinergica e possiede un razionale biologico basato sulla deplezione dei livelli di AGAT in seguito ad un’esposizione protratta a temozolomide. L’associazione di temozolomide (con schedula non protratta) con lomustina ha recentemente mostrato attività nel glioblastoma di nuova diagnosi, ma tossicità significative
Obiettivi dello studio:
Studio multicentrico aperto di fase II
Popolazione dello studio:
Pazienti con recidiva o progressione di glioblastoma primario o secondario dopo precedente trattamento chirurgico (anche biopsia), radioterapico e chemioterapico con temozolomide
Background:
L’introduzione di temozolomide nel trattamento di prima linea del glioblastoma ha reso ancora meno chiaro il ruolo di una chemioterapia di seconda linea. Un trattamento monochemioterapico con nitrosurea (lomustina, fotemustina o BCNU) viene tuttavia comunemente utilizzato. L’associazione di un alchilante (come temozolomide) con una nitrosurea (come fotemustina) potrebbe essere sinergica e possiede un razionale biologico basato sulla deplezione dei livelli di AGAT in seguito ad un’esposizione protratta a temozolomide. L’associazione di temozolomide (con schedula non protratta) con lomustina ha recentemente mostrato attività nel glioblastoma di nuova diagnosi, ma tossicità significative
Obiettivi dello studio:
Obiettivi primari dello studio sono: la valutazione della tossicità (secondo i criteri CTC v3.0) e della sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi.
Obiettivi secondari sono: il tasso di risposte al trattamento (secondo i criteri di MacDonald), la durata delle risposte obiettive e delle stabilizzazioni, la sopravvivenza globale, la valutazione della qualità di vita.
Numero Pazienti:
44 pazienti
Criteri di inclusione:
- Diagnosi istologica di glioblastoma primario o secondario (con biopsia o chirurgia)
- Età superiore o uguale a18 anni e inferiore o uguale a 70 anni
- KPS maggiore o uguale a 40
- Conferma radiologica di recidiva o progressione di malattia dopo precedente trattamento chirurgico (anche biopsia), radioterapico e chemioterapico con temozolomide, provato da TC o RMN almeno 3 mesi dopo la fine della radioterapia o da due test consecutivi
- Se donna, non in gravidanza o in allattamento. Per le donne in età fertile è richiesta la documentazione di un HCG sierico negativo prima dell’arruolamento e l’utilizzo di un valido metodo contraccettivo
- Malattia misurabile con TC o RMN con mdc, effettuate entro 2 settimane dall’inizio del trattamento
- In caso di ri-trattamento chirurgico prima dell’inizio del trattamento chemioterapico, il residuo di malattia deve essere provato con una TC o RMN con mdc eseguite entro 3 giorni dal trattamento chirurgico
- Adeguata riserva ematologia: neutrofili >1.5x109/L; piastrine >100x109/L; emoglobina >10 g/dL
- Funzionalità epatica e renale nei limiti della norma: creatinina sierica minore di 1.25 x il valore normale superiore (ULN) del laboratorio; BUN minore di 25 mg/dL; bilirubina sierica minore o uguale a 1.25 x ULN; SGOT/SGPT minore o uguale a 2 x ULN; ALP minore o uguale a 2 X ULN
- Consenso informato scritto
Criteri di esclusione:
- Recupero incompleto da ogni tossicità causata dai precedenti trattamenti
- Qualsiasi altri regime chemioterapico diverso da temozolomide
- Qualsiasi lesione extracranica
- Altra neoplasia maligna, ad eccezione del cancro della cute nonmelanoma o del carcinoma in situ della cervice
- Comorbidità limitanti o incontrollate (ad es., angina instabile, aritmie cardiache severe, diabete incontrollato,…)
- Trattamento concomitante con altri agenti investigazionali
- Condizioni psicologiche, familiari, cosmologiche o geografiche che possano interferire con la compliance allo studio
Trattamento:
- Temozolomide continuativo alla dose di 100 mg die per os (a partire dal giorno -7)
- Fotemustina 75 mg/mq endovena ogni 21 giorni
Rivalutazione dello stato di malattia con RMN encefalo con gadolinio ogni due cicli di terapia.
Il trattamento viene proseguito in caso di risposta o stabilizzazione di malattia, fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.
Schema di trattamento:
Studi complementari:
- Valutazione del silenziamento epigenetico del gene MGMT mediante PCR
- Valutazione della deplezione di AGAT nelle PBMC
Obiettivi secondari sono: il tasso di risposte al trattamento (secondo i criteri di MacDonald), la durata delle risposte obiettive e delle stabilizzazioni, la sopravvivenza globale, la valutazione della qualità di vita.
Numero Pazienti:
44 pazienti
Criteri di inclusione:
- Diagnosi istologica di glioblastoma primario o secondario (con biopsia o chirurgia)
- Età superiore o uguale a18 anni e inferiore o uguale a 70 anni
- KPS maggiore o uguale a 40
- Conferma radiologica di recidiva o progressione di malattia dopo precedente trattamento chirurgico (anche biopsia), radioterapico e chemioterapico con temozolomide, provato da TC o RMN almeno 3 mesi dopo la fine della radioterapia o da due test consecutivi
- Se donna, non in gravidanza o in allattamento. Per le donne in età fertile è richiesta la documentazione di un HCG sierico negativo prima dell’arruolamento e l’utilizzo di un valido metodo contraccettivo
- Malattia misurabile con TC o RMN con mdc, effettuate entro 2 settimane dall’inizio del trattamento
- In caso di ri-trattamento chirurgico prima dell’inizio del trattamento chemioterapico, il residuo di malattia deve essere provato con una TC o RMN con mdc eseguite entro 3 giorni dal trattamento chirurgico
- Adeguata riserva ematologia: neutrofili >1.5x109/L; piastrine >100x109/L; emoglobina >10 g/dL
- Funzionalità epatica e renale nei limiti della norma: creatinina sierica minore di 1.25 x il valore normale superiore (ULN) del laboratorio; BUN minore di 25 mg/dL; bilirubina sierica minore o uguale a 1.25 x ULN; SGOT/SGPT minore o uguale a 2 x ULN; ALP minore o uguale a 2 X ULN
- Consenso informato scritto
Criteri di esclusione:
- Recupero incompleto da ogni tossicità causata dai precedenti trattamenti
- Qualsiasi altri regime chemioterapico diverso da temozolomide
- Qualsiasi lesione extracranica
- Altra neoplasia maligna, ad eccezione del cancro della cute nonmelanoma o del carcinoma in situ della cervice
- Comorbidità limitanti o incontrollate (ad es., angina instabile, aritmie cardiache severe, diabete incontrollato,…)
- Trattamento concomitante con altri agenti investigazionali
- Condizioni psicologiche, familiari, cosmologiche o geografiche che possano interferire con la compliance allo studio
Trattamento:
- Temozolomide continuativo alla dose di 100 mg die per os (a partire dal giorno -7)
- Fotemustina 75 mg/mq endovena ogni 21 giorni
Rivalutazione dello stato di malattia con RMN encefalo con gadolinio ogni due cicli di terapia.
Il trattamento viene proseguito in caso di risposta o stabilizzazione di malattia, fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.
Schema di trattamento:
Studi complementari:
- Valutazione del silenziamento epigenetico del gene MGMT mediante PCR
- Valutazione della deplezione di AGAT nelle PBMC
Appendice 1. Criteri di risposta sec. MacDonald
Criteri di Macdonald per la valutazione della risposta
· Remissione Completa (RC): scomparsa della captazione del mezzo di contrasto da parte del tumore su scansioni TAC o RMN consecutive eseguite a distanza di almeno 4 settimane, in assenza di terapia steroidea ed in presenza di una clinica neurologica stabile o migliorata.
· Remissione Parziale (RP): riduzione maggiore o uguale a 50% dell’area neoplastica ipercaptante (misurata come prodotto dei diametri perpendicolari maggiori), in presenza di terapia steroidea stabile o ridotta e di una clinica neurologica stabile o migliorata.
· Progressione di Malattia (PD): aumento maggiore o uguale a 25% dell’area neoplastica ipercaptante (misurata come prodotto dei diametri perpendicolari maggiori) o comparsa di nuovo tumore alla TAC/RMN, in presenza di terapia steroidea stabile o aumentata e di una clinica neurologica deteriorata.
· Malattia Stabile (SD): tutte le altre situazioni evidenziate alla TAC/RMN eseguita almeno 2 mesi dopo l’inizio del trattamento.
· Remissione Parziale (RP): riduzione maggiore o uguale a 50% dell’area neoplastica ipercaptante (misurata come prodotto dei diametri perpendicolari maggiori), in presenza di terapia steroidea stabile o ridotta e di una clinica neurologica stabile o migliorata.
· Progressione di Malattia (PD): aumento maggiore o uguale a 25% dell’area neoplastica ipercaptante (misurata come prodotto dei diametri perpendicolari maggiori) o comparsa di nuovo tumore alla TAC/RMN, in presenza di terapia steroidea stabile o aumentata e di una clinica neurologica deteriorata.
· Malattia Stabile (SD): tutte le altre situazioni evidenziate alla TAC/RMN eseguita almeno 2 mesi dopo l’inizio del trattamento.
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