K-ras e carcinoma del colon-retto: verso un'individualizzazione della terapia oncologica

Il trattamento con cetuximab, anticorpo monoclonale diretto contro il recettore del fattore di crescita epidermico (epidermal growth factor receptor - EGFR), ha dimostrato di incrementare la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da malattia in associazione alla chemioterapia nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico con espressione immunoistochimica della proteina EGFR resistente ad un precedente trattamento chemioterapico. Più recentemente, un analogo anticorpo monoclonale, il panitumumab, ha dimostrato in monoterapia un vantaggio in sopravvivenza libera da malattia in pazienti selezionati.
L’oncogene K-ras è un componente centrale del sistema di trasduzione del segnale a valle dell’EGFR e ha un ruolo critico nella regolazione della crescita cellulare. E’ stato dimostrato che lo stato mutazionale del gene K-ras nelle cellule tumorali condiziona la risposta al cetuximab (e al panitumumab), e che a beneficiare del trattamento con tali anticorpi monoclonali sono soltanto i portatori della proteina K-ras non mutata (wild type). Nei casi in cui K-ras è mutato il farmaco risulta inefficace; infatti, in presenza di mutazioni di K-ras, che ne determinano l’attivazione costitutiva, il segnale proliferativo risulta indipendente dallo stimolo dell’EGF. In questi casi il blocco dell’EGFR non è in grado di inibire la proliferazione cellulare, rendendo vano l’effetto terapeutico dell’anticorpo. Tali mutazioni sono state riscontrate nel 40% dei casi di cancro del colon-retto.
Queste evidenze giustificano nella pratica clinica la valutazione dello stato mutazionale del gene K-ras nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico EGFR positivo, al fine di individuare i pazienti che possono trarre un reale beneficio dalla terapia con cetuximab (e con il panitumumab), evitando anche tossicità inutili ai pazienti e spese inappropriate al sistema sanitario nazionale. Peraltro, il trattamento con panitumumab è stato approvato dall’EMEA soltanto nei pazienti con tumore wild-type per K-ras.
L’analisi mutazionale è una procedura complessa che comporta l’estrazione degli acidi nucleici dal campione istologico e il sequenziamento del gene K-ras. All’interno della nostra Azienda tale procedura è eseguibile presso il Centro di Genomica Funzionale del Dott. Sebastiano Cavallaro.

Referenze

Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008; 359(17):1757-65

McNeil C. K-Ras mutations are changing practice in advanced colorectal cancer. J Natl Cancer Inst. 2008; 100(23):1667-9